"Tenemos que generar dianas terapéuticas selectivas en esclerosis múltiple"

Silvia Sánchez Ramón es una de las principales voces de la Inmunología en nuestro país. Como jefa de Servicio de esta especialidad en el Hospital Clínico San Carlos, ha sido cabeza de investigaciones nacionales e internacionales decisivas en el tratamiento de alteraciones gestacionales, rechazo de trasplantes y terapias personalizadas. La también presidenta de la Sociedad de Inmunología de la Comunidad de Madrid (Sicam), recibió a Redacción Médica en esta entrevista para el pódcast 'Jefatura de Servicio'.

¿Qué retos trae consigo el hecho de llevar el cartel de jefa de Servicio en un hospital como este? 

Pues es tremendamente entusiasmante y también una enorme responsabilidad. Pero puedo decir que tengo un equipo fabuloso, con mucha vocación y muchas ganas de trabajar cada día.

La Unidad de Inmunología Reproductiva es uno de los buques insignia de este Servicio. Ha conseguido que más de 250 mujeres con fallo gestacional puedan dar a luz...

Es un trabajo maravilloso. Quiero decir que, dentro de la Medicina y dentro de la Inmunología, que es tan compleja, la inmunología del embarazo es de la que conocemos todavía muy poco, pero sus alteraciones sí que tienen como efecto la aparición de abortos espontáneos o mujeres que no consiguen quedarse embarazadas o mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida y no se quedan embarazadas o de nuevo lo pierden. Y todos esos mecanismos que somos capaces de medir es un poco lo que nos dedicamos desde el hospital, a buscar biomarcadores que permitan identificar qué pacientes tienen alteraciones claras y luego buscar la manera de modularlas para evitar que haya complicaciones en el embarazo y que el siguiente pueda ser prácticamente normal, con algunas medicaciones, pero que llegue a termino, que tenga su bebé sano. Es tremendamente ilusionante y yo creo que además se contagia a todo el equipo, tanto el equipo médico de la consulta como las técnicas de laboratorio que hacemos también nosotros. Y con los ginecólogos y 'obstetras' con los que trabajamos en equipo, que ellos no dejan de ser los médicos de referencia y que deciden qué pacientes tenemos que estudia.

Llama la atención un caso en concreto, que es el de una paciente que pudo ser madre tras sufrir 12 abortos. ¿Cómo fue encontrar una solución después de tanto tiempo?

Bueno, el caso de Lea tenemos muchas, tenemos muchas líneas, desgraciadamente. Tenemos muchas pacientes que tienen un número de abortos espontáneos y de personas que se someten a técnicas de reproducción asistida y la frustración cada vez que no se consigue. Y bueno, pues muchas veces es buscando, intentando encontrar dentro de todas las posibilidades qué es lo que está sucediendo. Lea tenía varias enfermedades autoinmunes, o sea que se daba una encrucijada de problemas inflamatorios y que fuimos capaces de dominar. Y uno de los retos que estamos intentando es ver qué grado de inflamación somos capaces de medir para ajustar la medicación, incluso la dosis ajustada de manera personal al paciente. O sea que son retos muy importantes, pero que luego es verdad que con nuestras herramientas somos capaces en muchos casos de conseguir revertirlos.

Tanto por este caso como por todo lo que aborda esta unidad, aún queda mucho por conocer del embarazo, ¿verdad?

Aún queda muchísimo, desde luego, en la inmunología del embarazo. El embarazo siempre ha sido un punto de partida para intentar entender cómo funciona el sistema inmunológico. Ya desde las primeras teorías de cómo funciona el sistema inmunitario, el modelo básico era el embarazo. Esa teoría de por qué el sistema inmunitario que va a rechazar un sistema de reconocimiento y que va a rechazar el sistema inmunitario del embrión. ¿Por qué se produce esa tolerancia materna? Porque además, todos esos principios nos enseñarían muchísimo cómo tratar de manera más fisiológica, digamos, otras enfermedades autoinmunes. Y de hecho, yo empecé trabajando en el embarazo, estudiando una enfermedad autoinmune que es la esclerosis múltiple. Justamente durante el embarazo se producía una mejoría de la esclerosis múltiple, que en la época era muchísimo mayor que cualquiera de las terapias que se utilizaban en ese momento. El segundo y el tercer trimestre se produce un aumento de la tolerancia inmunológica que no tiene parangón. Ahora tenemos terapias mucho más potentes y más específicas, pero el embarazo por sí mismo es un estado fisiológico de tolerancia hacia un embrión que es genéticamente diferente.

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"El embarazo siempre ha sido un punto de partida para intentar entender cómo funciona el sistema inmunológico."

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¿Hasta qué punto pueden suponer un punto de partida para futuras terapias o para futuros avances los procedimientos que se han desarrollado en este hospital, ? 

Yo espero que sea un modelo que puedan copiar otros hospitales y que de hecho, cuando hablo con otros jefes de Servicio de Inmunología en la Comunidad de Madrid y en toda España, están viendo pacientes de Inmunología Reproductiva, pero lo hacen en la consulta general. Yo creo que nuestro distintivo es que hemos sido capaces de crear una consulta monográfica en la que llevamos estos tipos de pacientes y además queremos investigar, generar evidencia, tratar mejor a los pacientes de manera más personalizada. Y eso yo creo que lo hemos hecho gracias a que tenemos un Servicio de Ginecología y Obstetricia que estaba motivado para dar y para llevarlo a cabo, que nos ha apoyado, que nos ha seguido y nosotros somos un valor añadido para ellos, para todas estas pacientes que tengan además a su inmunólogo clínico como asesor para ver cómo mantener el embarazo en marcha y que vaya todo bien. Al final el beneficio es máximo para el paciente. La Medicina a día de hoy es interdisciplinar en la que cada uno debe aportar al paciente lo mejor de lo que sabe y de lo que puede aportar, evidentemente. 


Esta área también se ha implicado en la búsqueda de alternativas para prevenir enfermedades infecciosas. ¿En qué sentido hay tareas pendientes en esta materia?

Pues hay muchísimos avances por delante. Necesitamos muchos antivíricos, es verdad que son muy limitados para todos los virus que existen e incluso las vacunas son muy limitadas para todos los patógenos que existen, yo creo que hay 27 tipos de vacunas frente a patógenos concretos. Es decir, que todo el resto de patógenos no tienen una vacuna específica. Nosotros somos un laboratorio pionero en la inmunidad entrenada. Es decir, vacunas que lo que pretenden es estimular la inmunidad innata, la más antigua desde el punto de vista evolutivo, y que nos protegerían frente a un patógeno que tiene que contiene esa vacuna o frente a varios que no necesariamente son ese patógeno que contiene la vacuna. Es como una inmunidad heterónoma que protege frente a varios tipos de infecciones. Tiene ese nombre tan divertido, de inmunidad entrenada, porque estamos entrenando a las células de la inmunidad innata para que cuando llegue un patógeno diferente sea capaz de defendernos y no presentemos una enfermedad grave que ponga en riesgo nuestra vida. 

Otra de las líneas de investigación abiertas en este Servicio es la que comentaba hace un momento, la esclerosis múltiple...

Sí, la esclerosis múltiple me interesa muchísimo. He trabajado más de 20 años de mi vida en esclerosis múltiple, en biomarcadores e intentando hacer una vacuna pero biomarcadores de evolución, porque todavía es muy difícil al inicio de la enfermedad discriminar qué pacientes van a hacer, la forma recurrente remitente que cursan brotes o incluso la forma benigna de los que van a hacer una forma primaria progresiva, para los que todavía ni siquiera existe un tratamiento curativo. Y luego, uno de los objetivos en los que trabajamos durante muchísimos años es intentar manipular las células de la inmunidad, sobre todo la inmunidad innata a las células de críticas para generar vacunas tolerogénicas, es decir, que dejaran de responder a los antígenos de la mielina, que son los que causan el mayor daño.

¿Cómo pueden influir todos estos avances en el diagnóstico de la esclerosis múltiple? Y, sobre todo, ¿qué supone un diagnóstico a tiempo para este tipo de pacientes?

El diagnóstico precoz siempre es esencial en las enfermedades autoinmunes, porque muchas veces ese retraso en el diagnóstico, que al final es un retraso en el tratamiento, lo que implica es un daño orgánico, es decir, cuando ya hay pérdida de función, nada menos que a nivel del cerebro, es lo que hay que tratar de evitar. Todo lo que hemos trabajado aquí en el Servicio de Inmunología es traslacional, es intentar ayudar a los clínicos a tener mejores herramientas para diagnosticar antes y diagnosticar mejor. Todas estas enfermedades son muy heterogéneas y cada paciente es diferente a cualquier otro, pero tenemos que ser capaces de generar una serie de patrones que permitan discriminar por qué vías dentro de la inflamación está produciéndose la enfermedad y tratarlas de manera más específica, dianas terapéuticas selectivas, y luego ya también ajustarlo según el paciente concreto. Al final es una Medicina personalizada y de precisión. Y ahora intentamos también ayudarnos con técnicas de Inteligencia Artificial, con las bases de datos tan importantes que tenemos y ser capaces de hacer ecuaciones en las que los datos de cada paciente individual nos den un riesgo, por ejemplo, hacia mal pronóstico y eso nos dé una pista de que si hay que tratar más precozmente y de manera más agresiva para evitar inflamación en el cerebro. Pero cualquier enfermedad autoinmune tiene su tejido diana en este caso es el cerebro, que es el órgano más importante para nuestra identidad, nuestra funcionalidad.

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"Tenemos que ser capaces de generar patrones que permitan discriminar qué vías causan la inflamación y tratarlas de manera selectiva".

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Esta unidad también está focalizada en la investigación del trasplante renal. ¿Qué papel juegan terapias como la diálisis o los órganos artificiales en aquellos pacientes cuyo organismo rechaza los trasplantes? 

El Hospital Clínico es uno de los hospitales más trasplantadores y, sobre todo, el Servicio de Nefrología, con el que hemos tenido siempre una relación muy estrecha . Nosotros hacemos todos los estudios necesarios para que ellos tomen sus decisiones. La diálisis, que es el tratamiento muchas veces pues ya llega al final del camino y es necesario trasplantar al paciente y estamos siempre abiertos a hacer investigación con este Servicio, que es uno de los más importantes de nuestro país, para que avancen en el trasplante y en todo lo que sea evitar rechazo, evitar infecciones, evitar otras complicaciones que conlleva la inmunosupresión a medio largo plazo. 

¿Qué complicaciones presenta el trasplante renal en concreto? ¿Por qué se ha hecho más hincapié en esa intervención?  

Bueno, yo creo que por la frecuencia de ese trasplante, que quizás es el más frecuente de todos, y luego complicaciones, por supuesto, todos los tipos de rechazo. Y luego también, más recientemente, somos capaces de estudiar qué tipo de inmunodeficiencia tiene ese paciente concretamente y que le puede predisponer a hacer infecciones que muchas veces pueden malograr un trasplante u otras complicaciones inflamatorias, como puede ser neoplasias en otro tipo de tumores, a veces cutáneos o de otro tipo. Hay que hacer un seguimiento muy estrecho de estos pacientes, y eso lo hace el servicio de Nefrología, pero utiliza muchos de nuestros estudios de laboratorio para tomar las decisiones a tiempo.

España juega un gran papel en el desarrollo de inmunoterapia como las CAR-T. ¿Cuál ha sido la contribución de este Servicio en concreto en el campo de estas terapias personalizadas? 

En las terapias personalizadas nos hemos focalizado siempre en biomarcadores, en ser capaces de medir una proteína en sangre -o varias proteínas, porque en realidad yo creo mucho más en las combinaciones de varias proteínas- para discriminar entre diferentes diagnósticos y el curso de la enfermedad más grave y menos grave y tomar decisiones terapéuticas. Y ahora con toda la inmunoterapia del cáncer, de las enfermedades autoinmunes... Nosotros hacemos esa monitorización celular, molecular... Para ver qué tipo de paciente o cuál es el tratamiento más adecuado. Hay un grupo de trabajo en este hospital de asma grave que también estamos investigando para ver qué pacientes van a tener un asma que no va a responder a las terapias actuales, qué biomarcadores lo pueden definir y cómo habría que tratarlo más allá de las dianas específicas, que ahí tenemos un papel clarísimo. Ahora ya queremos entrar en lo que es la terapia con células CAR-T que ha comenzado en el cáncer hematológico: en las leucemias, en los linfomas... Y nosotros tenemos personal que ya está entrenado por el grupo de referencia en España que está en el Hospital Clínic de Barcelona. Ellos están fabricando de manera académica en las salas blancas de los hospitales y hay un comité ya creado de terapias avanzadas y nosotros formamos parte de ese grupo. Y nuestra aportación como inmunólogos podría ser la preparación académica si se nos autoriza a aportar esas terapias que son absolutamente personalizadas para esos pacientes.

Esta especialidad se encuentra en un momento en el que tiene muchos frentes abiertos. ¿Cuáles serían los desafíos a corto plazo para esta área? 

Los desafíos en la Inmunología siempre son enormes, porque es un área de conocimiento repleta de retos y además de la responsabilidad de seguir estudiando, de seguir investigando para aportar tratamientos más racionales, que hagan menos daño al paciente, que mantengan una calidad de vida adecuada. Yo creo que los retos son enormes. En este hospital yo estoy muy orgullosa de su área de humanización, de contar con los pacientes y que sea también la aportación de los pacientes la que dirija un poco hacia dónde tiene que ir la investigación, porque la investigación es tan amplia que podemos dedicarla área y en cualquier dirección. Pero muchas veces los pacientes lo que quieren es que seamos más precisos y que vayamos en dirección de tratamientos, de estrategias que van a mejorar sobre todo su calidad de vida y su funcionalidad. Y a mí eso, como médico, es lo que más me llena de orgullo y supone un reto mayor para el día de mañana.

Como jefa de Servicio, ¿con qué enseñanzas cree que partirán aquellos inmunólogos que han trabajado a su cargo? ¿Qué aprendizajes le gustaría que guardasen en el recuerdo?

Bueno, yo la verdad es que estoy orgullosísima de siempre, de los residentes que han pasado por aquí y de los que tenemos ahora. Es un Servicio en el que tenemos un ambiente personal excelente y yo creo que eso es fundamental para crecer diariamente. Cada residente que llega, que son biólogos o farmacéuticos o médicos, siempre tiene una ilusión en cualquiera de los campos de Inmunología, que es amplísima. Y como tenemos excelentes clínicos en el hospital y trabajamos con los nefrólogos, con los neurólogos, con los internistas, con los oncólogos... Pueden elegir ellos y buscar un área en la que se sientan más inspirados. Porque yo creo que una de las características más interesantes de la inmunología es que es transversal, que los principios que estudiamos pueden ser aplicados en diferentes patologías y muchas veces el hecho de tener tanta transversalidad hace que puedas utilizar un conocimiento, dar un salto y utilizarlo para otra patología que a una persona que a lo mejor está metida en un campo concreto, pues es más difícil que se le ocurra. Puede haber muchísima creatividad y yo creo que hay una motivación muy particular en nuestro Servicio, por lo menos tanto de ver pacientes como de investigar en el laboratorio que es lo que está pasando y lo hacemos a diario. Tenemos muchas sesiones y son siempre muy interesantes y muy inspiradoras.

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