"Queremos incluir la hipercolesterolemia familiar en el cribado neonatal"

“No hay un criterio único respecto a la edad en la que se debe hacer el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. Su importancia es que cuanto antes se realice, más fácil será la adherencia a los hábitos de vida saludables”. Con esta máxima defiende Francisco Fuentes, especialista del Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba), la tesis de extender el cribado de la patología al periodo neonatal. El facultativo es el responsable de coordinar la línea de Intolerantes a las Estatinas del Grupo de Trabajo de Unidades de Lípidos de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA). Una sociedad científica que considera “fundamental” para concienciar tanto a profesionales del ámbito de riesgo vascular como a la sociedad en general de la “importancia” de un diagnóstico precoz a la enfermedad.

Concretamente, Fuentes está llevando a cabo junto a otros médicos españoles la investigación ‘Diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en España. Documento de Consenso’, con la que pretender conseguir incluir la patología en el cribado neonatal de las enfermedades metabólicas. En esta entrevista con Redacción Médica repasa la situación de la enfermedad en todo el país y profundiza sobre las líneas estratégicas del estudio.

Usted está trabajando en un estudio sobre la detección de la enfermedad en niños, cuando en España se supone que la tienen unas 200.000 personas, según la Fundación Hipercolesterolemia Familiar. ¿Qué impacto tiene esta patología en la población infantil?, ¿cuántos niños la padecen en España?

La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es la enfermedad monogénica más frecuente de todas, se trata de una patología genética que se transmite a un 50 por ciento de la descendencia, tanto a hombres como a mujeres, y disminuye la esperanza de vida de 20 a 40 años. Se caracteriza por el aumento en el colesterol LDL (c-LDL) desde el nacimiento y conlleva un riesgo hasta 20 veces mayor de enfermedad cardiovascular prematura, incluidos eventos potencialmente mortales como el infarto de miocardio, de ahí la trascendencia de realizar cribados neonatales. Mediante este cribado, se pueden detectar de cuatro a cinco casos por cada 1.000 recién nacidos y de cuatro a cinco padres (un padre será también portador), lo que supone una detección de entre ocho y diez personas con HF.

En 2014 ya publicamos un documento de consenso donde se recomendaba que el diagnóstico de la HF se debe realizar cuanto antes en la vida, especialmente cuando uno de los progenitores ya está diagnosticado, y a ser posible antes de los ocho años. El cribado de la HF en niños o adolescentes es un tema controvertido, en lo que respecta a quién y cuándo hacerlo, debido a los riesgos desconocidos de un tratamiento hipolipemiante a largo plazo iniciado en edades tempranas. Existen diferentes estrategias para la detección, como son el cribado en cascada familiar, el cribado universal y el cribado selectivo. En un reciente documento de manejo de la HF en niños se recomienda realizar el cribado a partir de los dos años cuando se conoce el defecto molecular en la familia. Además, en algunos países se recomienda estudiar primero mediante diagnóstico genético al padre afecto y, cuando el diagnóstico está confirmado, discutir con ellos las implicaciones del diagnóstico genético en los niños. Nosotros defendemos la tesis de que el cribado debe hacerse en el periodo neonatal.

El diagnóstico y tratamiento de los niños y adolescentes con HF precisa del consentimiento de los progenitores, y debe individualizarse en función de los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz (ECP), los niveles de colesterol y la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV). El diagnóstico se puede sospechar en presencia de niveles de colesterol-LDL (c-LDL) > 190 mg/dL o bien con niveles de c-LDL > 150 mg/dL cuando se tiene la confirmación genética de HF o al menos la evidencia de transmisión vertical de la hipercolesterolemia y/o ECP en uno de los progenitores. Los niveles de colesterol total y c-LDL discriminan bien entre aquellos niños con y sin HF antes de los 10 años. Para el diagnóstico, se recomienda obtener la media de dos determinaciones del perfil lipídico (preferiblemente en ayunas) con al menos dos meses de diferencia debido a la variabilidad biológica en la edad infantil y descartar las causas más frecuentes de hipercolesterolemia secundaria en la infancia-adolescencia. También debe preguntarse por los antecedentes de hipercolesterolemia y de ECP en los progenitores o abuelos. No hay un criterio único respecto a la edad en la que se debe hacer el diagnóstico de HF. Su importancia es que cuanto antes se realice, más fácil será la adherencia a los hábitos de vida saludables.

Según estimaciones de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar hay unos 30.000 niños afectos de HF en España. De los 340.000 niños que nacen anualmente en España, entre 1.500 y 1.700 pueden tener HF.

¿De qué forma se manifiesta la Hipercolesterolemia Familiar en menores y cuándo empiezan a notar su salud diezmada?

Dependiendo de la forma de HF heredada las manifestaciones clínicas varían.

En la forma más grave que es la HF homocigota (cuando se hereda la misma mutación en el gen del receptor de LDL de ambos progenitores), se debe sospechar cuando encontramos niveles de c-LDL sin tratamiento > 500 mg/dL o c-LDL con tratamiento máximo > 300 mg/dL, presencia de xantomas antes de los 10 años e historia de hipercolesterolemia o de diagnóstico genético en ambos progenitores. Los xantomas interdigitales, especialmente entre los dedos pulgar e índice son patognomónicos de HF Homocigota. Ambos padres deberían tener hipercolesterolemia y/o ser heterocigotos obligados para la misma mutación causante de HF. Habitualmente se desarrolla una ateromatosis grave y generalizada que suele manifestarse clínicamente en edades jóvenes. La gravedad de la ateromatosis tiende a ser proporcional al grado y duración en el aumento de los niveles de c-LDL. También las variaciones moleculares influyen en la expresión fenotípica y gravedad de la HF Homocigota y los pacientes con mutaciones de alelo nulo tienen un peor pronóstico. Aunque la ateroesclerosis coronaria severa es la principal causa de muerte, la estenosis aórtica también es una grave complicación y causa de mortalidad en numerosos pacientes con HF Homocigota y a menudo requiere la sustitución de la válvula aórtica. Se debe realizar un examen ecocardiográfico basal en los niños y después anualmente. Si aparece regurgitación aórtica se debería realizar un test de esfuerzo y, si su resultado es anormal, estaría indicada una coronariografía o un angio-TAC coronario.

---

"Si no se establece un plan de detección temprana, muchos niños pueden desarrollar una enfermedad cardiovascular a los 30 o 40 años"

---

En la forma menos grave de HF, la heterocigota, por regla general no aparecen manifestaciones clínicas evidentes hasta bien entrada la primera o segunda década de la vida en forma de arco corneal y/o xantomas tendinosos y se suele descubrir por valores de c-LDL >150 mg/dl (en analítica realizada por otra circunstancia o por conocer que los padres padecen de HF). Si no se establece un plan de detección temprana de la HF, muchos de estos niños y adolescentes se pueden detectar de forma tardía y desarrollar enfermedad cardiovascular en tercera o cuarta década de la vida si no reciben tratamiento a tiempo.

En ambos casos desde el momento del nacimiento están elevados los niveles de c-LDL y de ahí surge la necesidad de un plan de detección neonatal de la HF.

¿En qué fase del proyecto está su estudio?, ¿cuándo cree que publicarán los resultados?

Nuestro estudio es un proyecto piloto y exploratorio que pretende por un lado definir cuál es el perfil lipídico considerado como “normal” en los lactantes de un año de vida y poder calcular el percentil 95 de colesterol por encima del cuál estaría indicado realizar un estudio genético dirigido a identificar pacientes con HF, con la finalidad de poder incluir en un futuro próximo a la HF en el cribado neonatal de enfermedades metabólicas. Una cuestión importante es que el estudio es un ejemplo de coordinación entre niveles asistenciales (hospitalaria y Primaria) al realizarse en la unidad de Pediatría de nuestro hospital, nuestra unidad de lípidos y en pediatría de Atención Primaria. Comenzamos el pilotaje del estudio en mayo de 2023 con fondos propios de nuestra Unidad de lípidos. En el momento actual estamos buscando fondos públicos (convocatorias del ISCIII y de la Junta de Andalucía)) y/o privados para poder extender el estudio a más centros y provincias y así conseguir un tamaño muestral mayor y representativo.

Nuevos métodos de detección son necesarios para mejorar el diagnóstico precoz de la mayoría de las personas con HF. Las pruebas de detección o cribado deben identificar oportunidades para ayudar al recién nacido y a la familia de la mejor manera. Es decir, la detección debe identificar enfermedades hereditarias, incluidas las enfermedades tratables. El cribado de los recién nacidos y nacidas (RN) debe organizarse como un sistema con funciones, responsabilidades, rendición de cuentas y vías de comunicación claramente definidas que estén integradas en el sistema nacional de atención sanitaria y reconocida como un mecanismo para el diagnóstico precoz de afecciones hereditarias como parte de una atención amplia. El proceso de evaluación sobre la inclusión/exclusión de enfermedades en los programas de cribado del RN debe basarse en la mejor evidencia disponible, que refleje también la evidencia económica de salud, pero que no esté́ determinada solo por el tema económico. El Programa de Cribado Neonatal de Enfermedades Endocrino-metabólicas tiene como objetivo la detección precoz de un grupo de enfermedades, en las que existe una intervención eficaz que permite modificar favorablemente su pronóstico, reduciendo la morbimortalidad y las posibles discapacidades asociadas a esas enfermedades. Es una actividad de Salud Pública que se ofrece activa y sistemáticamente a todos los RN con independencia de su nacimiento en un centro público o privado. Tiene importantes implicaciones éticas y sociales, por la conveniencia de garantizar el acceso en condiciones de equidad a todos los RN en nuestro país. No obstante, la enfermedad monogénica más frecuente de todas, la HF, no está incluida en este programa de cribado neonatal. La definición de un perfil lipídico normalizado en el lactante en su primer año de vida utilizando tres determinaciones de sangre con un método no cruento como es la punción con lanceta del talón en las primeras 36-72 h de vida, en el segundo mes y en el 12º mes de vida permitiría definir el percentil 95 a partir del cuál sería recomendable la realización de un estudio genético dirigido a la detección de la HF de forma precoz, permitiendo esto a su vez diagnosticar a sus padres. Podría ser una estrategia coste-efectiva para establecer un diagnóstico precoz de la HF en nuestro medio y permitiría llegar a detectar a un mayor número de personas afectas de HF y en mucho menos tiempo que la estrategia convencional representada por el cribado oportunista.

Los resultados preliminares de los mas de 200 lactantes que ya tenemos incluidos concuerdan con los pocos datos publicados en este grupo de población que hay en otros países y que utilizan métodos analíticos parecidos, como es el caso de Dinamarca. En este sentido los valores medios de colesterol total en los recién nacidos se sitúan en torno a los 81 mg/dl y los 31 mg/dl de c-LDL, mientras que en los dos primeros meses de vida el colesterol total se sitúa en 124 mg/dl y en 50 mg/dl de c-LDL. No disponemos aun datos de perfil lipídico a los 12 meses de vida. Estas tres determinaciones del perfil lipídico en el primer año de vida nos permitirán establecer el percentil 95 de colesterol a partir del cual estaría indicado hacer un estudio genético dirigido a detectar de forma precoz la HF.

---

"Los niveles de lípidos durante el primer año de vida cambian de forma significativa y debemos definir cuándo plantear el estudio genético"

---

Por el momento, ¿los datos cosechados han arrojado algo de luz?, ¿qué conclusiones están sacando?

Los datos que estamos obteniendo nos indican que vamos por buen camino en el sentido de que sospechábamos que los niveles de lípidos durante el primer año de vida cambian de forma significativa y que precisamos de definir en qué momento de ese primer año de vida sería el más adecuado para plantear hacer el estudio genético dirigido a identificar a pacientes con HF.

¿Qué objetivo le gustaría que cumpliera su investigación?

No hay estudios mundiales que den a conocer cuál es el colesterol medio del recién nacido. Existen datos relativos a mediciones en cordón umbilical que no funcionan porque el cordón umbilical tiene, en algún momento, sangre cruzada. Lo ideal es que este cribado se hiciera aprovechando las muestras sanguíneas de otros cribados rutinarios que se practican al recién nacido llevando a cabo una determinación del colesterol total, que es una prueba sencilla y de muy bajo coste, entre dos y tres euros.

El objetivo final sería el poder incluir en un futuro próximo a la HF dentro del cribado neonatal de las enfermedades metabólicas, teniendo en cuenta que es la enfermedad monogénica mas frecuente (1/220-250 personas) y en el cribado neonatal actual el hipotiroidismo congénito es el trastorno de los incluidos mas común (1/10.000 personas).

¿Está el pediatra bien formado para detectar y, llegado el caso, derivar oportunamente al menor con esta enfermedad?, ¿cómo es el seguimiento de estos pacientes pediátricos?

Por supuesto que sí están bien formados y concienciados de lo que supone la HF, tenemos bastante relación entre ambas unidades tanto en la detección como en el control de pacientes afectos de HF e incluso participamos en otros estudios clínicos de forma coordinada, como en varios ensayos clínicos con nuevas terapias hipolipemiantes. Aun así, queda mucho trabajo por hacer en este sentido.

Los pacientes pediátricos suelen ser remitidos por los pediatras de Atención Primaria o por nosotros cuando detectamos pacientes adultos con HF y que tienen hijos/as para despistaje de la HF a la unidad de gastroenterología pediátrica de nuestro hospital, quienes realizan el seguimiento habitual de los niños y niñas con esta enfermedad. En nuestro caso seguimos y tratamos a los padres afectos, que ellos detectan y nos remiten.