"Tenemos una nueva ilusión para tratar el cáncer de pulmón con exon 20"

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por esta enfermedad en Europa: provoca más fallecimientos que el de mama y de próstata juntos. En 2020, cerca de medio millon de pacientes fueron diagnosticados con esta enfermedad. De ellos, el 85 por ciento con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM). En estos casos, la mutación del gen EGFR se encuentra en alrededor del 15 por ciento de los diagnosticados.

Ante esta situación, los anticuerpos monoclonales se están conviertiendo en una esperanza. "Esta innovación biotecnológica va a fomentar el incremento de la supervivencia de los pacientes", afirma Manuel Cobo, oncólogo médico del Hospital Regional Universitario de Málaga, en una entrevista con Redacción Médica. "No solamente son útiles para la primera etapa o para el comienzo, sino que también pueden ser útiles cuando otro tipo de terapias de primera línea empiezan a fracasar", añade.

Entrevista completa a Manuel Cobo, oncólogo médico del Hospital Regional Universitario de Málaga.

El 85% de casos de cáncer de pulmón diagnosticados en Europa resultan ser un carcinoma pulmonar no microcítico. ¿Pero qué significa esto para los oncólogos dedicados al cáncer de pulmón?

Básicamente lo que quiere decir es que nosotros cuando diagnosticamos un cáncer de pulmón, lo primero que tenemos que hacer es tipificar el tipo histológico. Es decir, el patólogo mira por el microscopio y nos va a decir cuatro posibles variantes de cáncer de pulmón. El 85 por ciento de ese cáncer es no microcíto y, de hecho, el cáncer microcítico se trata de una forma muy diferente. El carcinoma no microcítico de pulmón va a tener un perfil de tratamiento totalmente singular, muy particular; y además es donde se han desarrollado la mayor parte de los avances terapéuticos de los últimos años. Por ejemplo con todo el advenimiento de la inmunoterapia, no solamente en enfermedad avanzada sino también en enfermedad precoz. Es decir, hacer un tratamiento de quimioterapia e inmunoterapia antes de una operación y hacer un tratamiento con inmunoterapia tras la operación, siempre para mejorar los resultados de supervivencia a largo plazo.

Pero además de monoterapia, también es importante el tema de las terapias dirigidas, especialmente en el carcinoma no microscópico de pulmón, que es el 85 por ciento de los tumores de pulmón. De hecho, el advenimiento a todo el mundo de la terapia dirigida ha dado una verdadera revolución dentro del mundo de este tipo de tumores.

El 15 por ciento de los pacientes también presentan una mutación EGFR. ¿Cómo cambia el abordaje en estos casos? ¿Cómo se analiza esta mutación?

La mutación del EGFR está en el contexto de una gran abanico de posibilidades de mutaciones y cada una de ellas tienen una terapia específica. Tener una de estas alteraciones genéticas como la mutación EGFR implica que el tumor es sensible o es dependiente de esta mutación. Un fármaco que puede bloquear esta mutación puede hacer que haya grandes respuestas y, sobre todo, que estas respuestas se mantengan en el tiempo a largo plazo, lo que va a implicar un aumento de la supervivencia de los pacientes del 15 por ciento.

Entre diez y 15 por ciento de los pacientes tienen esta mutación concreta del EGFR. como decíamos. Esto implica que estos pacientes son dependientes de esta mutación. Y hay fármacos dirigidos que van a bloquear esta mutación específica que acontece dentro del interior de la célula del tumor. Cuando se puede bloquear esta mutación, la dependencia del tumor de esta alteración genética hace que por un lado entre en parálisis, pare de crecer, y por otro lado, las células del tumor empiezan también a morir, a destruirse. Las respuestas que vemos no solamente son muy espectaculares en muchos casos, sino que también se mantienen en el tiempo, con lo cual, va a redundar en un aumento de la supervivencia de los pacientes.

""En el CNMP es es donde se han desarrollado la mayor parte de los avances terapéuticos de los últimos años".

¿Qué importancia tiene identificar en los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico si está promovido o no por mutaciones genéticas y proporcionar tratamientos dirigidos ya desde la primera línea?

La importancia es crucial para todos los pacientes con carcinoma microcítico de pulmón. El hecho de encontrar una mutación genética va a suponer que ese beneficio en cuanto a la vida global del paciente va a ser muy cuantioso. Este tipo de fármacos suelen ser orales en su mayor parte, lo cual hace que además la calidad de vida del paciente sea mucho mejor. Pero además, los tratamientos estándares de quimioterapia cuando hay una mutación de este tipo no son muy eficaces. Sin embargo, la terapia dirigida es sumamente eficaz. Con lo cual el incidir con los patólogos para tener muestra suficiente para poder hacer este tipo de determinaciones genéticas es crucial. Y va a ser clave para lo que va a venir después y para todo el tipo de vida que va a tener el paciente.

Ya se ha detectado que para estos pacientes con determinadas mutaciones oncogenéticas el actual tratamiento de referencia aporta una supervivencia baja. ¿Qué perspectiva farmacológica observan para mejorar el abordaje de estos casos?

Cuando hablamos de una mutación de EGFR, la verdad es que hay muchos tipos de mutaciones. La más frecuente se llaman mutaciones del exon 19 y mutación del exon 21. Estas son las clásicas y es donde las terapias que hay, que además están desarrolladas desde hace ya bastante tiempo, van a tener una eficacia clave. Una eficacia clave donde la supervivencia global del paciente suele ser muy superior a las terapias convencionales.

Sin embargo, hay un tipo de mutación específica del EGFR que se llama la inserción del exon 20. Hasta ahora no había ningún tipo de terapia específica para este tipo de alteración genética. Los clásicos fármacos anti EGFR no valían para nada prácticamente, no tenían eficacia, y hasta la propia quimioterapia o la combinación de quimio y monoterapia va a tener una eficacia menor que en el resto de la población general. Por eso encontrar terapias dirigidas específicas contra este subtipo específico de mutación de EGFR como es la inserción de exon 20 era algo clave. Hasta ahora teníamos una situación totalmente huérfana donde no disponíamos de ninguna de estas posibilidades terapéuticas. Ahora ya se están empezando a desarrollar terapias dirigidas frente a esta mutación con resultados también bastante espectaculares.

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"En los pacientes que han participado en un ensayo clínico con la inserción de exon 20, a los que hemos podido proporcionar este tipo de innovación terapéutica, hemos visto un beneficio sistemático"

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Recientemente se ha celebrado en el Congreso ESMO con avances presentados en este subgrupo de pacientes. ¿Qué destacaría de estos avances presentados, específicamente en los pacientes con mutación exon 20?

En general, el Congreso de ESMO ha sido bastante prolífico en todo lo que ha sido diversos tipos de avances científicos en varios tipos de tumores, y concretamente en el cáncer de pulmón. También hay otros estudios que se han presentado en otro tipo de mutaciones diferentes, como el Red. Pero concretamente en la mutación de EGFR ha habido un sinfín de de simposios y de presentaciones, donde sí que ha habido bastante avance, sobre todo en lo que son las mutaciones de comunes, por ejemplo. Ha habido presentaciones con combinaciones nuevas que antes no estaban aprobadas o todavía no se podían utilizar en forma estándar. Sin embargo, a raíz de esto, ya esperamos que se empiecen a aprobar de forma mucho más rápida.

Lo que ha dado de sí es que, tanto en la primera línea como en líneas sucesivas, cuando con las terapias convencionales el tumor progresa, diversos tipos de combinaciones han dado de sí, por lo que hay un aumento incluso de lo que nosotros llamamos supervivencia libre de progresión e incluso la supervivencia normal. Concretamente, la inserción del 20 de nuevo a todo el desarrollo de todas las terapias que hoy día todavía no podemos disponer, pero que sí tendremos dentro de poco. Hay datos, la verdad que muy llamativos, con diversos tipos de fármacos. Pero concretamente ha habido un estudio donde, con una combinación específica en asociación con la quimioterapia, ha dado un resultado muy brillante, muchísimo mejor que la terapia convencional, que es la quimio, más la inmunoterapia, que ya de por sí es algo bastante ventajoso. Esta combinación de terapias dirigidas con la quimioterapia ha dado un aumento de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Con lo cual, tenemos un nuevo estándar, una nueva orientación y una nueva ilusión para tratar a este tipo de pacientes con la inserción del exon 20.

"No se puede hablar ya de una Oncología de calidad sin hablar de Medicina o de tratamientos de precisión".

El Hospital Regional de Málaga ha participado con la inclusión de pacientes en alguno de estos ensayos. ¿Qué destacaría de sus resultados?¿qué importancia tiene para los pacientes poder participar en estos ensayos clínicos?

De forma global, no solamente el paciente con cáncer de pulmón, sino en cualquier tipo de contexto de un tumor avanzado, participar en un ensayo clínico siempre va a suponer un plus de beneficio para los pacientes. Porque es la forma de acceder a toda la innovación terapéutica que hasta en un momento particular no está aprobada, no está reconocida, no está financiada por el sistema público ni por el privado. El poder participar en este tipo de ensayos clínicos donde, o bien se comparan este tipo de innovación terapéutica a lo estándar, o bien es un apoyo a lo que es el tratamiento estándar, es esencial.

Una cosa que es absolutamente común en todo este tipo de diseños terapéuticos es que el paciente que participa en un ensayo clínico se va a beneficiar. El hecho de haber podido participar en ensayos clínicos de pacientes que tienen este tipo de mutación en la inserción del exon 20, concretamente donde el tratamiento estándar que hay para cualquier tipo de paciente es la quimioterapia más que la inmunoterapia, que ofrece un resultado aceptable, pero no tan bueno como una terapia dirigida en este sentido, es importante.

En los pacientes que han participado en un ensayo clínico con la inserción de exon 20, a los que hemos podido proporcionar este tipo de innovación terapéutica, hemos visto un beneficio sistemático. Mejoran sus resultados, mejoran respuestas, mejoran los tiempos hasta la progresión en pacientes que llegan a no progresar en un tiempo muy amplio de años y, por supuesto, mejoran su supervivencia global.

Los anticuerpos monoclonales se están convirtiendo en una opción innovadora con gran futuro y son muy prometedores sus resultados en estudios clínicos ya muy avanzados. ¿De qué forma pueden transformar estos estudios el tratamiento del cáncer de pulmón?¿en qué tipos de cáncer dentro de qué patología se estiman más prometedores?

Los anticuerpos monoclonales hoy día se están introduciendo, al igual que los fármacos orales que vienen de una proteína específica, dentro del espectro terapéutico de la Oncología, concretamente el cáncer de pulmón, a través de varias vías. Por ejemplo, están los anticuerpos monoclonales, que son la propia inmunoterapia; o lo que llamamos los anticuerpos inmunoconjugados, donde un anticuerpo se une a un receptor específico y se introduce el tóxico que va destruir a la célula del tumor; o lo que se llaman los anticuerpos que bloquean receptores externos de la superficie plasmática del tumor.

En el caso, por ejemplo, de la mutación de EGFR, hay anticuerpos monoclonales que se llaman bimodales o biespecíficos, que van a bloquear por duplicado dos tipos de receptores que son importantes para la vida de la célula del tumor. De tal forma que cuando se bloquean estos receptores, se bloquean también todos los mecanismos de progresión tumoral y de supervivencia. Y además, no solamente son útiles para la primera etapa o para el comienzo, sino que también son pueden ser útiles cuando otro tipo de terapias de primera línea empiezan a fracasar. Esto ya está suponiendo un gran revulsivo dentro del campo de la Oncología. Siempre nuestro objetivo es aumentar supervivencia de los pacientes. Con lo cual, este tipo de innovación biotecnológica va a fomentar el incremento de la supervivencia de los pacientes.

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"En el caso, por ejemplo, de la mutación de EGFR, hay anticuerpos monoclonales que se llaman bimodales o biespecíficos, que van a bloquear por duplicado dos tipos de receptores que son importantes para la vida de la célula del tumor"

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Otro de los grandes estándares de la Medicina del futuro es la Medicina de Precisión. ¿Cuál cree que será su rol en la oncología aplicada al cáncer de pulmón? ¿De qué forma estima que transformará la vida del paciente, pero también el día a día de los oncólogos y de los sistemas sanitarios?

Siempre se confunde la Medicina personalizada con la Medicina de precisión. La medicina personalizada va dirigida hacia pacientes concretos. Y hoy día ese concepto realmente no se aplica al paciente más que con el advenimiento en el futuro de las vacunas de ARNm que se fabrican de la propia biosa de ese paciente concreto. La Medicina de precisión es parte del presente y también va a ser el desarrollo del futuro. No se puede hablar ya de una Oncología de calidad sin hablar de Medicina o de tratamientos de precisión.

Lo que implica es coger el tumor, hacer una secuenciación génica completa, verificar cuáles son las alteraciones genéticas que tiene y ver de esas alteraciones genéticas las que realmente el tumor depende de ellas. Es decir, las que no son aleatorias y no son simplemente mutaciones pasajeras. La cuestión es encontrar esas alteraciones genéticas que para el tumor son imprescindibles para vivir y, sobre todo, para seguir haciendo todos esos mecanismos de progresión tumoral. Después tenemos que encontrar fármacos que bloquean esas alteraciones genéticas. Cuando conseguimos esto, el resultado es totalmente evidente. Y esto ocurre no solamente en cáncer de pulmón, sino en cualquier tipo de tumor donde podamos encontrar este tipo de mutaciones genéticas, drivers o conductoras.

El fármaco dirigido que bloquea esa mutación genética va a producir un beneficio tremendo en cuanto supervivencia global, respuestas tumorales, supervivencia libre de progresión. Hay que tener este concepto de que cuando tenemos un tumor, hay que hacer todo el esfuerzo que podamos en poder obtener la máxima de información genética para poder hacer este tipo de terapias dirigidas. Para ello, primero hay que tener una buena cantidad de material biópsico que sea de calidad e intentar enfocarlo hacia lo que son las técnicas de secuenciación masiva.

¿Qué papel tiene la Oncología española en los últimos avances que estamos conociendo en el abordaje del cáncer de pulmón?

Hay que decir que en España podemos disponer de cualquier tipo de innovación terapéutica que se ha desarrollado en ensayos clínicos en cualquier parte del mundo. Cierto es que requiere una serie de trámites administrativos, y muchas veces es ese el punto de 'frustración' que tenemos, que cuando se ha aprobado un fármaco por la Agencia Europea del Medicamento, a veces tarda un poco más de tiempo en llegar a nuestro país por ese trámite burocrático. Aunque también hay formas alternativas de poder acceder a ello a través de la medicación extranjera, usos compasivos, etc.

En cuanto a esta oportunidad de investigación clínica, el mundo de los ensayos clínicos es un mundo muy competitivo, donde España tiene un papel muy relevante. Nuestro país ha sido siempre uno de los Estados con máximo nivel de reclutamiento en la investigación clínica. Y además, no solamente en cuanto al número de pacientes, sino que los datos también son de mucha calidad. España es un foco en todo el mundo de todos los laboratorios de biotecnología para poder desarrollar sus productos, para poder hacer ensayos clínicos. Tenemos que estar, por un lado, agradecidos al Sistema Nacional de Salud, que nos facilita todas estas posibilidades, pero también a las farmacéuticas. Por otro lado, nosotros mismos tenemos que reconocer que estamos bastante ilusionados porque hacemos las cosas con mucha calidad y esto va a suponer siempre una oportunidad para nuestros pacientes. Mientras más ensayos clínicos tengamos en el país, más posibilidades habrá de que nuestros pacientes se pueden beneficiar de toda esta innovación terapéutica.

"El mundo de los ensayos clínicos es un mundo muy competitivo donde España tiene un papel muy relevante".